初立梅 徐家根
南京市儿童医院 (南京 210008)
药物的不良反应历来是医疗界高度重视的一个问题，这是由于一些药物的不良反应特别是毒性作用所产生的后果是极其严重的，甚至是难以挽回的。近年来随着高科技的发展，大量新药的引进与开发并广泛地用于临床，这一方面扩大了临床用药的选择范围，为患者带来了福音 ，另一方面也存在着某些隐患，如儿童使用新药安全性缺乏长期的临床依据；致病因素的改变及药物应用范围的拓宽使一些药物出现了新的较为严重的不良反应。因此对于药物不良反应 的监 测与报告就显得尤为重要。WHO于1963年即建议在世界范围内建立药品不良反应监测系统，我国于1999年11月正式颁布了《药品不良反应监测管理办法》，这标志着我国对药品不良反应的监测工作进入法制化管理轨道。
1 儿童生理特性与用药
1.1 小儿体液占比例较成人大，基础代谢高，水盐转换快，但对水和电解质代谢的调节功能差。因此小儿对影响水盐代谢、酸碱平衡的药物比成人敏感。如幼儿用利尿剂可能引起低 钠、低钾现象。药物与血浆蛋白的结合是影响药物作用的重要因素。小儿体内药物与血浆蛋白结合比成人低，容易产生过高的游离血药浓度，药物易进入组织细胞，药效加强并引起不良反应。如苯妥英钠有效血药浓度为10~20μg/ml，成人游离药物浓度为0.6~1.2μg/ml， 若小儿体内总药物浓度也达到了10~20 μg/ml，则游离药物浓度可达1.1~2.2μg/ml，这一浓度可导致中毒。因此婴幼儿给药剂量应比年长儿或成人小一些。苯巴比妥、利尿药、青霉素类等因较低的血浆蛋白结合率，给药剂量也应小一些。
1.2 小儿血脑屏障发育不完善，一些药物容易透过血脑屏障在脑组织中沉积引起神经系统反应。如儿童服用环丙沙星可引起烦燥不安、胡言乱语等精神症状；异丙嗪、氯丙嗪易致小儿昏睡，卡马西平用于癫痫患儿可引起3%~5%的复视，刘典良对20例4～12个月的婴儿因急性腹泻服用治疗量洛哌丁胺，结果发现此药抑制了婴儿的睡眠纺锤 波使脑电图产生异常，而成人则未见此不良反应，所以2岁以下患儿不宜使用。氨基糖甙类药物对婴幼儿中枢神经系统早期中毒反应是很不明显的，尽管此类抗生素近几年已得到了科学的更新换代，但仍然是目前我国儿童耳毒性损害、听力语言残疾的主要因 素。其损伤机理据国外文献报道，未成年大鼠使用治疗剂量的氨基糖甙类药物后耳蜗细胞中引起组织损伤的氧自由基明显增高，且持续停药后4~5天内仍有损伤，间接表明幼年动物对氨基糖甙类抗生素有较高敏感性，也易产生蓄积性损伤。对这类药物耳毒性高度敏感的家族主要是由于其线粒体12SrRNA基因发生1555A→G变异或961位胸腺嘧啶缺失，导致线粒体功能异常。故儿科用药前应详细询问耳毒性抗生素高敏的家族史，有条件的争取做血药浓度监测或该基因1555和961位点突变检测，一旦出现耳毒性应立即停药，并应用血管扩张剂、能量合剂、多种维生素和钙剂等治疗，以最大程度减少耳毒性损伤。
1.3 肝、肾是药物的主要代谢、排谢器官，由于婴幼儿的肝细胞酶系统发育尚未成熟使在酶参与下的氧化、还原、水解、结合反应能力弱，药物代谢缓慢、血中半衰期延长；小儿年龄越小，不起作用和不成熟肾单位越多，如以内源性肌肝清除率表示，每单位体表面积的肾小球滤过率仅为成人的30%～40%，未成熟儿的肾机能则更差。如扑热息痛、茶碱、安定、 氯霉 素等可因与葡萄糖醛酸结合较少，而在婴幼儿体内代谢减慢、半衰期延长。阿斯匹林(ASP)为儿科常用的解热镇痛药，王刚用ASP治疗小儿类风湿关节炎，由于小儿服用时间较长而出 现急性中毒性肝炎的症状和体征，停药后保肝治疗两周，肝功能恢复正常。这提示ASP对小儿肝脏有损害。英、美等国政府提醒12岁以下儿童慎用ASP，特别是流感和水痘流行时，我国政府虽没有限制，但就ASP用于儿童可能引起的严重后果应引起高度重视。病 毒所致的上呼吸道感染和流感、水痘发生时应避免使用水杨酸类制剂。利福平(RFP)引起的 急性肾功能衰竭高度怀疑是患者由RFP引起的急进性肾小球肾炎导致的。RFP引起的急性肾功能衰竭约25%可合并免疫溶血性贫血；17%的患者可出现血管内溶血；50%的患者可合并血小板减少。因此儿童使用此类药物应慎之又慎。
1.4 小儿的皮肤纤细、薄嫩，富于水分，对药物的通透性高于成人，尤其处于创伤、烧伤时吸收量更明显增高。如婴幼儿用硼酸粉或其高浓度液用于炎症表面可出现呕吐、腹泻，严重时出现循环抑制、休克等中毒症状。故儿科使用浓度应低于5%。此外，小儿粘膜也容易被药物穿透。如阿托品滴眼液可引起全身反应；其它含皮质激素的软膏或霜剂、乙醇、红汞、 酚、水杨酸、抗组织胺药等均易引起小儿的皮肤吸收中毒，临床外用也应注意。
2 时间、剂量因素造成的不良反应
哮喘患儿80%以上采用吸入糖皮质激素(GC)治疗，因为此方法为局部用药，吸入量少，全身不良反应轻，但由于疗程长，其安全性始终是一个有争论的课程。Cowley等在1995年的研究中即发现长期使用二丙酸倍氯米松(BDP)或丁地去炎松(BUD)以及口服强的松龙会改变患儿的骨胶源代谢，导致哮喘儿童线性生长阻滞。近年来的国外研究进一步证实，吸入GC导致生长迟缓这种副作用取决于吸入GC的种类，其中对骨质及生长产生影响的药物有：氟替卡松
头孢拉丁为目前儿科临床应用较为广泛的抗感染药。我院1999年中发生静脉注射头孢拉 丁致肉眼血尿多例，其中4例较为严重。患儿尿常规红细胞(++++)，蛋白(++)，伴有尿频、 尿急、尿痛，停药后输液，保肾治疗1~2d后血尿消失，尿常规正常，肝肾功能均正常。 经分析引起此不良反应的原因为a:药物剂量偏大。儿童用量应为每天50~100mg/kg，分4次肌肉或静脉注射。4例患儿均按每天100mg/kg，分两次静脉注射，每次用量大一倍。b:静脉 注射浓度偏高、速度偏快。另也有文献报道头孢拉丁致肉眼血尿，原因同上 。因此临床应用应严格控制用法、用量，避免不良反应的发生。
3 严重的过敏反应
我院1999年曾发生一次因头孢唑啉钠而致高敏反应。患儿因急性扁桃体炎经作皮试阴性后给予头孢唑啉钠0.5g/次，肌注，每日两次。患儿于第二次给药10 min后出现胸闷气促、烦燥不安、呼吸道阻塞、肺水肿等严重过敏反应，经对症治疗2 h后症状消失。次日改用红霉素，当护士静脉穿刺时再次出现上述过敏反应并咳出泡沫样鲜血。考虑为护士接触头孢唑啉 后未洗手所致。患儿与应用青霉素、头孢菌素患儿分开病房后，医、护人员查房或施治前洗 手未再产生过敏反应。
某些注射用中药制剂引起的不良反应不仅多而且严重。如史亚柱、梁军报道的穿琥宁致患儿 高热寒颤、全身抽搐、呼吸不畅等。双黄连粉针由于成分复杂，不良反应多且严重，为了保障患儿的用药安全，我院已于1999年9月停止使用。
4 结 论
药物的作用具有治病和致病的双重性。药物的不良反应是一个世界性的课题，儿童用药的选择更是一个有待进一步研究的课题，医务工作者应认真学习儿科用药的有关知识，在用药时 应充分考虑药物的治疗指数、以及儿童与成人生理结构上的差异所产生的药物作用的特殊性 和复杂性，加强临床药物监测、患儿用药后的跟踪调查，最大限度地减少药物的不良反应， 防止药害重演，真正提高治疗质量，造福于人类。
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